Inhalative Sedierung

Ähnlich wie Diazepam weist Midazolam als intravenöse Bolusgabe (2-5 mg) eine schnelle Anschlagszeit und eine kurze Wirkdauer auf. Es ist daher besonders geeignet zur Behandlung von akut agitierten Patienten. Midazolam weist aufgrund seiner höheren hepatischen Extraktion eine deutlich kürzere Verweildauer im Organismus auf als Diazepam oder Flunitrazepam. Bei mittleren Eliminations-Halbwertszeiten von 1,5 bis 3,5 Stunden sollte die Substanz zur Langzeitsedierung kontinuierlich verabreicht werden. Der Basisbedarf liegt zwischen 3 und 15 mg/h. Ist auch mit höheren Midazolam-Dosierungen keine ausreichende Sedierung zu erreichen, sollte das Analgo-sedierungskonzept kritisch überprüft werden und ggf. durch andere Substanzen ergänzt werden.

Akkumulation und prolongierte Sedierung werden besonders bei adipösen Patienten oder bei Patienten mit niedrigem Albuminspiegel oder Niereninsuffizienz beobachtet. Bei verminderter Leberperfusion, z.B. im hypovolämischen Schock oder bei Sepsis, ist die Metabolisierung von Midazolam eingeschränkt. Eine verlängerte Wirkdauer kann auch durch die Akkumulation eines aktiven Metaboliten (α-Hydroxymidazolam) verursacht werden, besonders bei niereninsuffizienten Patienten. Eine signifikante Hemmung des Midazolam-Metabolismus wurde bei gleichzeitiger Gabe von Propofol, Diltiazem und Makrolid-Antibiotika beschrieben. Tägliche Unterbrechungen der Infusion und Neueinstellung auf die gewünschte Sedierungstiefe sind daher auch bei Verwendung von Midazolam empfehlenswert. Trotzdem ist die Zeit bis zur Wiedererlangung des vollen Bewusstseins nach tagelanger Sedierung mit Midazolam in der klinischen Praxis kaum vorhersehbar. Um Entzugssyndrome zu vermeiden, sollte Midazolam bei Therapieende schrittweise reduziert werden.

Lorazepam wird vorwiegend zur Behandlungseinleitung von schweren neurotischen Angst- und Erregungszuständen eingesetzt (vorzugsweise intravenös). Die Anschlagszeit ist allerdings vergleichsweise langsam, so dass Lorazepam für die Akuttherapie von stark agitierten Patienten nur bedingt geeignet ist. Lorazepam hat eine Eliminations-Halbwertszeit von 12–15 h, so dass die Aufrechterhaltung der Sedierung über intermittierende intravenöse Gaben oder enteral erfolgen kann. Da Lorazepam wie auch Oxazepam im Gegensatz zu den anderen Benzodiazepinen nicht über das Zytochrom P₄₅₀–Enzymsystem abgebaut wird, resultieren weniger Interaktionen mit anderen Medikamenten. Aufgrund seiner schlechten Steuerbarkeit ist Lorazepam dennoch, ähnlich wie Diazepam und Flunitrazepam, für die tiefe Sedierung von Intensivpatienten nicht geeignet.

Pharmakologische Wirkung

Benzodiazepine gehören zu den in der Intensivmedizin am meisten verwendeten Sedativa, da sie neben der sedierenden auch über eine ausgezeichnete anxiolytische Wirksamkeit verfügen. Ihr Wirkprinzip beruht auf der Verstärkung der inhibitorischen Wirkung der γ-Aminobuttersäure (GABA), insbesondere im limbischen System und in der Formatio retikularis. GABA hemmt die Aktivität von Nervenzellen und wirkt dadurch beruhigend, muskelentspannend und krampflösend. Benzodiazepine wirken daher sowohl schlafanstoßend als auch schlaffördernd. Unter der hypnotischen Wirkung der Substanzen kommt es zu einer Veränderung des REM-Schlafs (Augenbewegungen fehlen) und zu einer Beeinträchtigung des Tiefschlafs. Insgesamt ist die Schlafzeit verlängert. Durch die Blockierung von Aufnahme und Verarbeitung von Informationen wird auch die Speicherung von unangenehmen Ereignissen verhindert (anterograde Amnesie). Eine retrograde Amnesie wird dagegen nicht erzeugt. Vorteilhaft ist die große therapeutische Breite der Benzodiazepine, welche sicher zu der raschen Verbreitung und häufigen Anwendung dieser Substanzen beigetragen hat.

Die wesentlichen Unterschiede zwischen den vielen verschiedenen Verbindungen sind deren pharmakokinetischen Parameter, wobei hauptsächlich die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts und die Dauer der Wirkung (Eliminationshalbwertzeit) eine Rolle spielen. Nach oraler Gabe werden deutliche Unterschiede im Wirkungseintritt beobachtet, die im Wesentlichen auf unterschiedlichen Geschwindigkeiten der Resorption und der Anflutung im ZNS beruhen. Daher differenziert man zwischen:

• Substanzen mit raschem Wirkungseintritt wie z.B. Triazolam oder Diazepam, und
• Substanzen mit verzögertem Wirkungseintritt wie z.B. Oxazepam oder Temazepam

Aufgrund ihrer Eliminationshalbwertszeiten unterscheidet man zudem zwischen langwirksamen (z.B. Diazepam), mittellang wirksamen (z.B. Flunitrazepam) und kurz wirksamen (z.B. Midazolam) Benzodiazepinen. Besonders bei den Substanzen mit langer Halbwertzeit besteht allerdings keine Korrelation zwischen Wirkdauer und Eliminationshalbwertzeit. So hält z.B. der anxiolytische oder sedierende Effekt normalerweise nicht länger als einige Stunden an, weil die Substanzen, ähnlich wie die Barbiturate, vom ZNS in die Peripherie umverteilt werden. Erst bei einer Dauertherapie bzw. bei eingeschränkter Elimination (eingeschränkte Funktion von Leber bzw. Nieren) machen sich die z.T. sehr langen Eliminationshalbwertzeiten nachteilig bemerkbar. Hier besteht die Gefahr, dass es zur Kumulation der Substanz kommt.

Obgleich Benzodiazepine prinzipiell das gleiche Wirkprofil zeigen, unterscheiden sie sich in Potenz, Verteilung, Metabolismus und darin, ob sie zu aktiven Metaboliten abgebaut werden. Die Biotransformation erfolgt in der Leber, der Ausscheidung über Urin und Galle geht häufig eine Konjugatbildung (Glukuronidierung) voraus. Die Metabolisierung ist besonders vielfältig: N-Desalkylierung, Hydroxylierung, Desaminierung, Reduktion, Acetylierung, N-Oxidation und Hydrolyse führen zu zahlreichen, teilweise aktiven Abbauprodukten. Die Nachweisdauer im Urin beträgt bei therapeutischer Dosierung ca. 3 Tage, bei Langzeitkonsum bis zu 6 Wochen, im Blut einige Stunden bis Tage. Patientenspezifische Faktoren wie Begleiterkrankungen oder Alkoholabusus beeinflussen die Wirkstärke und Wirkdauer aller Benzodiazepine, woraus die Notwendigkeit zur individuellen Dosierung resultiert. Alte Patienten weisen generell eine verzögerte Clearance der Benzodiazepine oder ihrer aktiven Metabolite auf. Eine eingeschränkte hepatische oder renale Funktion kann die Eliminationshalbwertszeit der Benzodiazepine oder ihrer aktiven Metabolite weiter verlängern. Die Induktion oder Hemmung hepatischer oder intestinaler Enzymaktivitäten durch andere Medikamente beeinflussen den oxidativen Metabolismus der meisten Benzodiazepine.

Alle Benzodiazepine verfügen über eine gute antikonvulsive Aktivität und führen zentral bedingt zu einer leichten Muskelrelaxierung. Die antikonvulsive Wirkung der Benzodiazepine beruht im Wesentlichen darauf, dass diese Substanzen die Ausbreitung und Generalisierung einer lokalisierten neuronalen Überaktivität (Fokus) hemmen, während sie auf die Aktivität der Neurone im Fokus selbst nur in hoher Dosierung eine Wirkung zeigen. Benzodiazepine sind sowohl akut als auch präventiv antikonvulsiv wirksam. Ihre antikonvulsive Wirkstärke übertrifft die anderer Antiepileptika wie z.B. Phenytoin oder Carbamazepin.

Obgleich Benzodiazepine selbst nicht analgetisch wirksam sind, haben sie einen Opioid-sparenden Effekt, der durch eine Veränderung der antizipatorischen Schmerzantwort verursacht wird.

Applikationsweise

Benzodiazepine sollten bis zu einem vorher definierten Endpunkt titriert werden, wobei oftmals mehrere Dosierungen erforderlich sind. Dabei können insbesondere kardial eingeschränkte oder hämodynamisch instabile Patienten (Hypovolämie, Sepsis, Schock) initial mit ausgeprägter Hypotension (negativ inotrop, periphere Vasodilatation) reagieren. Die Aufrechterhaltung des angestrebten Sedierungslevels kann in Abhängigkeit von der klinischen Wirkdauer mit intermittierenden Boli nach einem festgelegten Schema erfolgen oder auch durch bedarfsgerechte Applikationen. In der Intensivmedizin, insbesondere bei langzeitbeatmeten Patienten, wird meist die kontinuierliche Gabe über Motorspritzenpumpen bevorzugt. Besonders vorteilhaft ist die große therapeutische Breite der Benzodiazepine.

Langzeitsedierung

Ceiling-Effekte begrenzen die Anwendbarkeit der Benzodiazepine zur tiefen Sedierung, insbesondere in der Langzeitsedierung. Zudem kann schon nach Tagen oder sogar Stunden eine Toleranzentwicklung beobachtet werden, die oftmals zur exzessiven Steigerung der Dosierungen führt. Es sollte daher schon frühzeitig damit begonnen werden, Benzodiazepine mit anderen Substanzen wie z.B. Propofol zu kombinieren und dadurch synergistische Effekte zu nutzen. Pharmakologisch sinnlose Dosissteigerungen der Benzodiazepine können so vermieden werden.

Entzugssyndrome und paradoxe Reaktionen

Bei abruptem Absetzen der Benzodiazepine treten häufig Entzugssyndrome auf. Besonders bei älteren Patienten wird eine erhöhte Inzidenz an paradoxen Reaktionen mit Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Desorientiertheit beobachtet. Sie sind möglicherweise eine Folge der Benzodiazepin-induzierten Veränderung der Informationsverarbeitung und kommen gerade auch bei niedrigen Dosierungen vor.

Trotz seiner langen Eliminationshalbwertszeit von 24 bis 48 Stunden weist Diaze­pam nach einer einzelnen Dosis einen schnellen Wirkungsbeginn und eine kurze klinische Wirkdauer auf. Nach wiederholten Gaben nimmt die Wirkdauer jedoch erheblich zu, was vor allem an der Kumulation seiner lang wirksamen Metabolite (Temzepam, Oxazepam …) liegt, die Halbwertszeiten bis zu 80 Stunden aufweisen.

Der Einsatz von Diazepam zur Langzeitsedierung ist daher nur mit Einschränkungen zu befürworten.

Pharmakologische Wirkung

Das hochpotente Hypnotikum Propofol setzt sich als Basissedativum zunehmend in der Intensivmedizin durch. Es liegt als 1%ige und 2%ige Lösung in einer Wasser-in-Öl-Emulsion vor, mit Sojabohnenöl (10%), Glyzerol (2,5%) und Phospholipiden (1,2%) als Lösungsvermittler. Aufgrund seiner kurzen Wirkdauer (Eliminations-Halbwertszeit 20–30 min) ist Propofol sehr gut steuerbar, muss jedoch kontinuierlich verabreicht werden (1,0-3,0 mg/kgKG/h). Die kontextsensitive Halbwertszeit von Propofol liegt nach einer Infusionsdauer von 8 Stunden bei weniger als 30 min. Nach länger dauernder Verabreichung kommt es allerdings auch hier zum Überhang durch Rückflutung aus Gewebespeichern, so dass die kontextsensitive Halbwertszeit ansteigt.

Die Elimination erfolgt hauptsächlich hepatisch durch Glukoronidierung, wobei die pharmakologisch inaktiven Metaboliten renal eliminiert werden. Die Eliminationskinetik wird durch Störungen der Nieren- und Leberfunktion nicht beeinträchtigt.

Nebenwirkungen

Bei länger dauernder Anwendung in höheren Dosierungen muss der Fettanteil der Emulsion (1,1 kcal/ml) gegebenenfalls bei der Kalorienbilanz mit berücksichtigt werden. Auch die Triglyzeride im Serum können erheblich ansteigen. Aus diesem Grunde bietet die 2%ige Lösung Vorteile gegenüber der 1%igen Anmischung. Propofol führt regelhaft und dosisabhängig zu Hypotension und Bradykardie, wobei die Hypotension besonderes ausgeprägt nach Bolusinjektionen auftritt. In peripheren Venen verursacht Propofol zum Teil heftige Injektionsschmerzen, die durch den Zusatz von Lokalanästhetika gemindert werden können. Generell wird für die Dauersedierung die Applikation über einen zentralen Venenkatheter gefordert.

Nach lang dauernder Propofolsedierung wurden Anstiege der Pankreasenzyme beschrieben, in Einzelfällen wurden Pankreatitiden beobachtet, wobei der Zusammenhang jedoch bisher nicht gesichert ist.

Die Rhabdomyolyse ist eine seltene, aber schwerwiegende und gefährliche unerwünschte Wirkung von Propofol. In den Produktinformationen der Hersteller wird sie erwähnt bei länger dauernder Anwendung (>48 h) in der Intensivmedizin in Dosierungen von mehr als 4 mg/kg/h. Auch in der Literatur sind Fälle von Rhabdomyolysen beschrieben. Besonders dramatisch und durch eine hohe Mortalität gekennzeichnet ist das so genannte Propofol-Infusionssyndrom, das u.a. folgende Symptome umfasst: Rhabdomyolyse der Skelett- und Herzmuskulatur, (Brady-)Arrhythmien bis zum Herz-Kreislaufversagen, Hypertriglyzeridämie und Lipidämie, metabolische Azidose und Nierenversagen. Die genaue Pathophysiologie dieses Syndroms ist nicht bekannt. Besonders gefährdet sind hierbei Kinder. Aus diesem Grund ist Propofol in Deutschland zur Sedierung im Rahmen einer Intensivbehandlung nur für Erwachsene und zur Narkose nur für Kinder ab 3 Jahren und Erwachsene zugelassen.

Klinische Anwendung

Ursprünglich eingeführt als Hypnotikum für die totale intravenöse Anästhesie (TIVA), setzt sich Propofol zunehmend als Alternative zu den Benzodiazepinen in der Intensivmedizin durch. Aufgrund seiner niedrigen kontextsensitiven Halbwertszeit ist Propofol für die kurzdauernde (tiefere) Sedierung beatmeter Patienten, z.B. während der Nachtstunden, sehr gut geeignet. In äquipotenten Dosierungen verursachte Propofol bei Freiwilligen eine vergleichbare Amnesie wie die Benzodiazepine, bei Intensivpatienten dagegen war eine Amnesie weniger häufig als nach Midazolam.

Die Dauer der kontinuierlichen Anwendung ist vom Hersteller aufgrund der o.g. potentiellen Nebenwirkungen auf 7 Tage beschränkt. Die klinische Erfahrung zeigt, dass es offenbar auch unter Propofol zur Toleranzentwicklung kommt. Zur Vermeidung immer höherer Dosierungen mit den o.g. Nebenwirkungen und auch aus Kostengründen kann die Kombination mit einem niedrig dosierten Benzodiazepin (z.B. Midazolam, 5 mg/h) empfehlenswert sein. Propofolinfusionen ohne antimikrobiellen Zusatz sollten aus hygienischen Gründen nach spätestens 12 Stunden verworfen werden.

Bei Patienten, die unter Propofolsedierung einen steigenden Bedarf an Vasopressoren oder inotropen Substanzen, unklare Herzrhythmusstörungen oder therapiebedürftige Bradykardien aufweisen, sollte ein Auslassversuch gemacht und gegebenenfalls auf ein anderes Sedativum gewechselt werden.

Nach den Empfehlungen der FDA in den USA ist Propofol auch im 1. Trimenon der Schwangerschaft als relativ sicher einzustufen.

Propofol verfügt offenbar ähnlich wie die Benzodiazepine über antikonvulsive Eigenschaften. Kleinere Studien sowie Fallberichte deuten auf die Effektivität von Propofol im status epilepticus hin, nachdem der Status mit den gängigen medikamentösen Regimen nicht limitiert werden konnte. Wiederholt wurde Propofol erfolgreich auch bei der Therapie des delirium tremens eingesetzt. Selten werden nach Propofol exzitatorische Phänomene wie Myoklonien beobachtet.

Bei neurochirurgischen Patienten führt die tiefe Sedierung mit Propofol – wie mit anderen Sedativa auch – zur Abnahme erhöhter intrakranieller Drücke bei gleichzeitiger Senkung von zerebralem Blutfluss und Hirnmetabolismus. Der Vorteil gegenüber anderen Substanzen ist die vergleichsweise kurze kontexsensitive Halbwertszeit, die intermittierend die Beurteilung des neurologischen Status ermöglicht („diagnostisches Fenster“). Allerdings sind oftmals sehr hohe Dosierungen erforderlich, so dass häufig eine Kombination mit anderen Sedativa wie Benzodiazepinen sowie Opioiden sinnvoll erscheint.

Neuroleptika wie Haloperidol, Dehydrobenzperidol oder Levopromazin verursachen psychomotorische Veränderungen, die durch Dämpfung der emotionalen Erregbarkeit, Indifferenz gegenüber äußeren Reizen sowie Antriebsminderung bei erhaltener Kooperation gekennzeichnet sind. Ursächlich sind Veränderungen auf der Ebene der verschiedenen Neurotransmittersysteme, wobei der Modulation der dopaminergen Übertragung an zerebralen Synapsen und Basalganglien vermutlich eine zentrale Rolle zukommt. Neuroleptika werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert und weisen unterschiedlich lange Eliminationshalbwertszeiten auf. Wesentlichster Nachteil aller Neuroleptika ist die fehlende anxiolytische Wirkkomponente, so dass sie als Monotherapie zur Sedierung des Intensivpatienten weniger geeignet sind.

Nebenwirkungen

Nach der Bolusgabe von Neuroleptika können aufgrund der α-Rezeptoren-blockierenden Wirkung (periphere Vasodilatation) kurzfristige Blutdruckabfälle eintreten. Aufgrund der dopaminergen Aktivität können vor allem neuroleptische Medikamente der 1. Generation, zu denen auch Dehydrobenzperidol und Haloperidol gehören, extrapyramidale Symptome mit tardiven Dyskinesien und Parkinson-ähnlichen Symptomen auftreten. In diesen Fällen lassen sich die Symptome in aller Regel mit Biperiden kupieren. Neuroleptika senken die Krampfschwelle, was besonders bei der Therapie des Alkoholentzuges beachtet werden muss. Sehr selten entwickeln die Patienten ein Locked-in-Syndrom, bei dem die (wachen!) Patienten unfähig sind, willkürliche Bewegungen auszuführen. Sie können sich nur noch durch vertikale Augenbewegungen bemerkbar machen.

Beschrieben wurden neu aufgetretene Arrhythmien mit Verlängerung der QT-Zeit bis zum Extremfall einer „Torsade-de-pointes“-Tachykardie.

Klinische Bedeutung

Neuroleptika zeichnen sich durch eine hohe antipsychotische Potenz aus und werden hauptsächlich bei produktiver Symptomatik mit Wahnideen, illusionärer Verkennung u. dgl. eingesetzt. Da Neuroleptika keine Abhängigkeit erzeugen, werden sie häufig in hohen Dosierungen bei Entzugssyndromen mit agitierten und deliranten Zuständen eingesetzt, z.B. beim Alkoholentzugssyndrom. Aufgrund der fehlenden an-xiolytischen Wirkkomponente ist eine Supplementierung mit Benzodiazepinen oder Propofol in niedrigen Dosierungen empfehlenswert. Das derzeit am häufigsten eingesetzte Neuroleptikum in der Intensivmedizin ist vermutlich Haloperidol, nachdem das Dehydrobenzperidol zunächst vom Markt genommen wurde und erst seit kurzem wieder als hochpreisige Substanz eingeführt wurde. Dehydrobenzperidol hat zwar mit 2,5 h eine deutliche kürzere Eliminationshalbwertszeit als Haloperidol (18-54 h), die klinische Wirkdauer ist jedoch erheblich länger. Bei akut agitierten und deliranten Patienten wird Haloperidol meist intermittierend intravenös bis zur Beruhigung des Patienten verabreicht. Die initiale Dosis beträgt zum Beispiel 2 mg, gefolgt von Repititionsdosen alle 15 bis 20 Minuten, wobei die Dosierung jedesmal verdoppelt wird. Dosen bis 400 mg/Tag wurden beschrieben, wobei die Nebenwirkungsrate jedoch zunimmt. Die Fortführung der Therapie nach Kontrolle der Symptomatik kann kontinuierlich erfolgen.

Pharmakologische Wirkung

γ-Hydroxybuttersäure (GHB) eine dem Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) verwandte Substanz, kann physiologischerweise im Säugerhirngewebe nachgewiesen werden und spielt – vermutlich als eigenständiger Neurotransmitter – eine wichtige Rolle bei der Induktion und Steuerung des Schlafes. GHB übt seine hypnotische Wirkung offenbar über spezifische Rezeptoren im ZNS aus, wobei die Substanz auch die Freisetzung anderer Neurotransmitter wie Dopamin, Serotonin und Azetylcholin beeinflusst. GHB verfügt über keine analgetischen, muskelrelaxierenden oder vegetativ hemmenden Wirkungen. Der Wirkungseintritt nach i.v.-Injektion erfolgt sehr verzögert und tritt gelegentlich erst Minuten nach der Injektion ein. Das Einschlafen wird von den Patienten als angenehm empfunden.

Bereits vor über 40 Jahren wurde GHB als Hypnotikum in der Anästhesie eingeführt, konnte sich aber aufgrund der schwer berechenbaren Pharmakokinetik und der daraus resultierenden erheblich wechselnden Aufwachzeiten in der klinischen Praxis nicht durchsetzen.

Klinische Bedeutung

Die Eignung von GHB zur Sedierung in der Intensivmedizin wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Günstig ist in jedem Fall die hohe Kreislaufstabilität, die möglicherweise durch einen positiv-inotropen Mechanismus hervorgerufen wird. Auch der Atemantrieb wird wenig beeinflusst, was bei intubierten Patienten in der weaning-Phase vorteilhaft sein kann. Demgegenüber stehen die schlechte Steuerbarkeit, die fehlende Anxiolyse, psychomimetische Nebenwirkungen, die im Einzelfall kaum vorhersehbare Sedierungsqualität sowie mögliche krampfinduzierende Effekte. Umstritten sind die postulierte zerebroprotektive Wirkung der Substanz und der Einsatz bei Patienten mit erhöhtem intrakraniellen Druck.

GHB wird derzeit in der Intensivmedizin gelegentlich als alternatives Sedativum bei Patienten eingesetzt, die mit üblichen Schemata nur unzureichend sediert werden können. Beachtet werden muss der hohe Natriumgehalt der Substanz, so dass engmaschige Serum-Natrium-Kontrollen erforderlich sind. Selbst bei intakter Nierenfunktion ergibt sich hieraus eine Limitierung bei längerdauerndem Einsatz. Zur Dosisreduktion wird daher meist die Kombination mit einer anderen Substanz wie Midazolam oder Propofol empfohlen, wobei aufgrund synergistischer Effekte erhebliche Dosiseinsparungen resultieren können. Der sedative Effekt von GHB kann durch Physostigmin innerhalb von 6 bis 10 Minuten antagonisiert werden.

Die Bioverfügbarkeit von oral appliziertem GHB beträgt etwa 25%. Klinisch spielt diese Applikationsform keine Rolle mehr, dagegen hat sich ein erhebliches Missbrauchspotential als Partydroge entwickelt.

Methohexital weist eine Eliminationshalbwertszeit von nur 1,0-3,0 h auf und verfügt damit über eine gute Steuerbarkeit auch bei längerfristiger Anwendung. Aktive Metaboliten sollen bei der Verstoffwechselung in der Leber nicht entstehen. Die Induktion mikrosomaler hepatischer Enzymsysteme (Zytochrom P₄₅₀) ist im Vergleich zu den Thiobarbituraten (Thiopental) gering. Delirante Symptome in der Entwöhnungsphase nach Langzeittherapie sollen seltener als nach Benzodiazepinen auftreten. Nachteilig ist jedoch die geringe therapeutische Breite. Methohexital führt nach Bolusinjektionen zu einer ausgeprägten Beeinträchtigung der Hämodynamik. Dieser Effekt ist jedoch bei kontinuierlicher Infusion deutlich geringer. Die Beeinflussung der Thermoregulation kann unter klinisch-intensivmedizinischen Bedingungen vorteilhaft sein. Diskutiert wird eine infektionsfördernde Wirkung durch Immunsuppression, die durch die ausgeprägte Hemmung der mukoziliären Clearance und der gastrointestinalen Motilität verstärkt wird. Alle Barbiturate führen zu Hyperalgesie in niedrigen Dosierungen.

Die Substanz wird gelegentlich zur Senkung erhöhter intrakranieller Drücke oder auch als „hirnprotektive“ Maßnahme beim beatmeten Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma eingesetzt, konnte sich aber ansonsten bisher in der Intensivmedizin nicht durchsetzen. Empfohlen wird die kontinuierliche Gabe, zumeist in Verbindung mit einem Opioid. Durch die adjuvante Gabe von Benzodiazepinen kann die Dosis reduziert werden.

Bei intubierten und beatmeten Patienten mit andauernder Schmerzsymptomatik wird die kontinuierliche Applikation kürzer wirkender Opioide mit geringeren hämodynamischen und gastrointestinalen Nebenwirkungen bevorzugt. Standardsubstanz für diese Applikationsform war früher das Fentanyl, das aufgrund seiner im Vergleich zu Morphin kürzeren Wirkdauer besser steuerbar ist (Eliminations-Halbwertszeit 2,0-6,0 h). Fentanyl führt zudem nicht zur Freisetzung von Histaminen und kann daher auch bei Patienten mit obstruktiven Lungenerkrankungen problemlos eingesetzt werden.

Die sedierende Komponente von Fentanyl ist nur gering, so dass in der Regel die adjuvante Gabe von Sedativa erforderlich ist. Die Pharmakokinetik wird durch Nieren- und Leberfunktionsstörungen nicht wesentlich beeinträchtigt. Bei länger dauernder Anwendung nimmt jedoch die kontextsensitive Halbwertszeit von Fentanyl deutlich zu, so dass Fentanyl in den letzten Jahren in der Intensivmedizin weitgehend von Substanzen mit günstigerer Pharmakokinetik verdrängt wurde.

In Einzelfällen, z.B. bei Patienten mit chronischen Schmerzsyndromen, kann Fentanyl auch in der Intensivmedizin transdermal über Hautpflaster appliziert werden. Die Pflaster geben die Substanz zwar kontinuierlich ab, die Aufnahme ist allerdings unsicher. Sie hängt unter anderem ab von Körpertemperatur, Hautperfusion und Hautbeschaffenheit. Dementsprechend können die Plasmakonzentrationen stark variieren. Effektive analgetische Konzentrationen werden erst nach Stunden erreicht, so dass Fentanylpflaster zur Therapie akuter Schmerzzustände ungeeignet sind. Nach Entfernen des Pflastershält die Wirkung ähnlich lange an.

Das Opioid verfügt über eine etwa 30 mal stärkere analgetische Potenz als Morphin. Die Anschlagszeit ist mit 1 bis 2 Minuten relativ kurz. Die kontextsensitive Halbwertszeit von Alfentanil ist bis zu 2-stündiger, kontinuierlicher Infusion leicht ansteigend und bleibt dann über Stunden konstant. Die hepatische Biotransformation von Alfentanil erfolgt über das Cytochrom-P₄₅₀-Enzymsystem, die renale Ausscheidung der unveränderten Muttersubstanz ist minimal.

Bei leberinsuffizienten Patienten ist daher die HWZ verlängert und eine verstärkte und verlängerte Wirkung zu erwarten. Alfentanil wird zwar zu einem geringen Teil renal eliminiert, dennoch ist bei eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Alfentanil ist ebenso wie Fentanyl in den letzten Jahren zunehmend von neueren und pharmakologisch günstigeren Substanzen wie Sufentanil und in jüngster Zeit auch Remifentanil verdrängt worden.

Gegenüber Fentanyl und Alfentanil weist Sufentanil eine Reihe von Vorteilen auf. Es verfügt nicht nur über eine stärkere analgetische Wirksamkeit und günstigere hämodynamisches Eigenschaften, sondern zeigt gleichzeitig ein günstigeres pharmakologisches Profil (Eliminations-Halbwertszeit 2,7 ± 1,2 h).

Im Vergleich zu anderen Opioiden soll zudem die meist unerwünschte Verknüpfung von analgetischer und atemdepressiver Wirkung weniger ausgeprägt sein.

Ursächlich hierfür könnte die vergleichsweise geringere Affinität von Sufentanil zu den μ2-Rezeptoren sein, die für die atemdepressiven Effekte verantwortlich gemacht werden. Stärker ist dagegen die Bindung an μ1-Rezeptoren, welche die analgetischen Wirkungen vermitteln. Wegen des sedierenden Effekts von Sufentanil kann oftmals auf die zusätzliche Applikation von Sedativa verzichtet werden. Nach 8-stündiger Infusionsdauer liegt die kontextsensitive Halbwertszeit von Sufentanil in Bereichen, wie sie auch für Propofol gemessen wird.

Bei länger dauernder Applikation nimmt die kontextsensitive Halbwertszeit zwar zu; dennoch ist das pharmakologische Profil von Sufentanil auch im steady-state erheblich günstiger als das von Fentanyl. Der hepatische Biotransformationsmechanismus ist einfach und bleibt auch bei eingeschränkter Leberfunktion weitgehend erhalten.

Die hepatische Elimination hängt dagegen von der hepatischen Extraktionsrate ab, die ihrerseits von der hepatischen Perfusion bestimmt wird. Nur ein sehr geringer Anteil der Substanz wird unverändert im Urin ausgeschieden, so dass bei eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Remifenanil weist wegen seiner hervorragenden Steuerbarkeit deutliche Vorteile gegenüber den anderen Opioiden auf. Verant­wort­lich für die extrem kurze Wirkdauer ist u.a. der Metabolismus von Remifentanil: nach intravenöser Injektion wird Remifentanil – unabhängig von der Leber- und Nierenfunktion – zu 98% durch ubiquitär vorhandene unspezifische Esterasen im Blut und Gewebe hydrolytisch gespalten, zu 2% durch N-Dealkylierung eliminiert.

Dadurch erfolgt der Abbau der Substanz praktisch unabhängig von der Infusionsdauer und –dosierung. Die kontextsensitive Halbwertszeit für Remifentanil wird mit 3 bis 4 Minuten angegeben. Die beim Abbau entstehenden Metaboliten besitzen nur eine minimale analgetische Potenz und werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Eine Dosisanpassung bei niereninsuffizienten Patienten ist nach derzeitiger Kenntnis somit nicht erforderlich. Entsprechendes gilt für Patienten mit Leberinsuffizienz. Allerdings soll der atemdepressive Effekt hier ausgeprägter sein.

Der schnelle Wirkungseintritt beruht auf der geringen Lipidlöslichkeit der Substanz, die zu einer kurzen Equilibrierungszeit zwischen Blut und Hirn innerhalb des zentralen Kompartiments führt. Gleichzeitig ist die Akkumulation im Fettgewebe deutlich niedriger als bei den anderen Opioiden, woraus insbesondere bei längerer Applikation Vorteile resultieren. Günstig ist auch die niedrige Plasmaeiweißbindung von etwa 70% im Vergleich zu den traditionellen Opioiden Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil.

Wie bei den anderen Opioiden auch ist bei Kombination mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder Propofol mit einer Verstärkung der Sedierung und hämodynamischer Beeinflussung zu rechnen, so dass eine Dosisanpassung der zentral dämpfenden Medikamente erforderlich sein kann. Die Wirkdauer von Remifentanil ist zwar weitgehend unabhängig vom Lebensalter, dennoch ist bei geriatrischen Patienten eine Dosisreduktion empfehlenswert.

Ketamin ist das einzige intravenöse Anästhetikum, das in sub­anäst­­hetischen Dosierungen über ausgezeichnete analgetische Eigenschaften verfügt. Die Substanz erzeugt in Abhängigkeit von der Dosis eine Art kataleptischer Zustand („dissoziative Anästhesie“), in dem sich der Patient von seiner Umgebung abgekoppelt fühlt. Die über die Sinnesorgane eintreffenden Reize werden unverändert weitergeleitet, jedoch vom Gehirn nicht mehr angemessen verarbeitet. EEG-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Ketamin eine funktionelle Dissoziation zwischen limbischem und thalamoneokortikalem System hervorruft. Dieser Zustand geht mit einer ausgeprägten Analgesie und Amnesie einher. Im Gegensatz zu anderen Anästhetika wird durch Ketamin in klinisch verwendbaren Dosen keine dosisabhängige Supprimierung der spontanen elektrischen Aktivität des Gehirns hervorgerufen. Es wird über beunruhigende Veränderungen von Körperschema, Gefühlen und Stimmungen, z.B. schwerelosem Schweben im Raum oder alptraumartigen Szenen berichtet. Ohne gleichzeitige Gabe von Sedativa werden in Abhängigkeit von der injizierten Dosis häufig bizarre, teilweise furchterregende Träume und optische Halluzinationen geschildert.

Nach intravenöser Bolusapplikation von Ketamin (0.25-1.0 mg/kg) ist der Wirkungseintritt zügig. Die Wirkdauer ist kurz (5 bis 20 min), die Eliminations-Halbwertszeit beträgt 1 bis 3 h. Bei Eingriffen über 10 bis 15 min sind meist Repetitionsdosen von 0.25 bis 0.5 mg/kg notwendig. In Einzelfällen, z.B. bei Kindern ohne intravenösen Zugang, ist auch die intramuskuläre Applikation (2 bis 5 mg/kg) möglich. Atemantrieb und kardiovaskuläre Funk­tionen werden selbst bei höheren Dosierungen nur wenig beeinträchtigt. Bei kontinuierlicher Applikation kommt es allerdings zur Kumulation.

In der Intensivmedizin wird Ketamin häufig für kurze, schmerzhafte Eingriffe gegeben, z.B. Verbandswechsel bei Verbrennungspatienten, Nekrosenabtragungen usw. In der Notfallmedizin ist Ketamin aufgrund seiner sympatho­mi­metischen Effekte bei kreislaufinstabilen Patienten (Schock, Trauma, Hypovolämie usw.) das Analgetikum/Anästhetikum der Wahl. Andererseits resultieren hieraus bei höheren Dosierungen die teilweise unerwünschten Nebenwirkungen wie pulmonale und systemische Hypertonie sowie Tachykardie. Da Ketamin zusätzlich über spezifische bronchodilatatorische Wirkungen verfügt, wird es bei beatmungspflichtigen Patienten im status asthmaticus eingesetzt. Wegen teilweise exzessiver Hypersalivation wird die gleichzeitige Gabe von Atropin oder Glycopyrronium empfohlen. Da Ketamin die Darm­motilität nur wenig beeinflusst, ist die Substanz vor allem bei Patienten mit bestehender oder drohender Ileussymptomatik eine gute Alternative zu den Opioiden. Nach­tei­lig sind psycho­mi­me­ti­sche Nebenwirkungen, die – vor allem bei höheren Dosierungen – die Kombination mit Ben­zo­diazepinen oder Propofol erfordern.

Ketamin stand früher nur als razemisches Gemisch der beiden Enantiomere (S und R)-Ketamin zur Verfügung. Seit einigen Jahren ist auch S(+)-Ketamin erhältlich, das im Vergleich zum herkömmlichen Ketamin über eine 2 bis 3-fach höhere analgetische und anästhetische Potenz verfügt. Aufgrund der höheren Clearance bleibt S(+)-Ketamin bei kontinuierlicher Infusion besser steuerbar als das Razemat: Bei vergleichbarem Wirkungseintritt sind die Aufwachzeiten deutlich kürzer. Unklar ist bisher, ob die psychomimetischen Nebenwirkungen geringer sind. Es ist davon auszugehen, dass S(+)-Ketamin das Razemat in der klinischen Routine vollständig ersetzen wird.

Eine Kombination von Opioiden mit Nichtopioid-Analgetika kann sinnvoll sein zur Erweiterung des Wirkungsspektrums (z.B. antiphlogistische Wirkung von NSAID, spasmolytische und antipyretische Wirkung von Metamizol) und zur Dosisreduktion von Opioiden mit konsekutiver Minderung der spezifischen Nebenwirkungen, obwohl systematische Studien zum Einsatz dieser Substanzen bei kritisch kranken Patienten bisher noch nicht vorliegen.

Paracetamol ist zwar seit Jahren zur Behandlung von leichteren Schmerzen eingeführt, hatte aber in der operativen Medizin nur einen geringen Stellenwert. Durch die Einführung der parenteralen Applikationsform hat Paracetamol in jüngster Zeit jedoch vor allem bei der Behandlung von postoperativen Schmerzen eine gewisse Renaissance erlebt. Durch ceiling-Effekte ist die analgetischen Wirksamkeit aller Nichtopioid-Analgetika auf die Behandlung von geringen bis mittelstarken Schmerzen beschränkt. Allerdings führt die Kombination mit einem Opioid zu einer stärkeren Analgesie als höher dosierte Opioide allein.

Generell haben alle Nichtopioid-Analgetika einen opioidsparenden Effekt, der mit bis zu 30 bis 40% angegeben wird. Das Ausmaß dieses Effektes hängt dabei von der Intensität der Schmerzen ab: bei Patienten mit starken Schmerzen sind die Effekte offenbar geringer als bei Patienten mit moderaten Schmerzen.

Insgesamt ist der Stellenwert der oralen und auch der parenteralen Nichtopioid-Analgetika in der Intensivmedizin zurzeit noch unklar.